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一种新发现的机制可以使免疫系统检测并应对HIV

一种新发现的机制可以使免疫系统检测并应对HIV
图中显示了HIV如何被捕获在CD4 + T细胞(中心细胞)的内体或口袋中。研究人员以前认为这是HIV的死路,因为该病毒无法真正复制。但是最新的CEMIR研究表明,一旦HIV进入内体并被破坏,其片段就会激活一种称为TLR8的物质,进而触发炎症。炎症然后可以激活休眠细胞中的HIV,或促进感染细胞中HIV的产生。尽管这听起来像是一件坏事,但它为研究人员提供了一种方法,可以从休眠细胞中抽离HIV,这是开发治疗方法的重要一步。

自从1996年推出针对HIV感染的抗逆转录病毒疗法以来,科学家一直热衷于寻找治愈这种疾病的方法。

尽管药物可以使携带HIV的人过上正常健康的生活,但携带HIV的人必须在生存期间一直接受抗逆转录病毒治疗。病毒的小部分可以在免疫细胞中休眠数年,因此,如果患者停止服用药物,则休眠的病毒可能会从隐藏中逸出并重新感染患者。

现在,随着第一个开始接受抗逆转录病毒治疗的人进入中年或老年期,医生正看到由于循环中的HIV含量非常低而引起的炎症引起的副作用。这是开发治疗该疾病的另一个原因。

现在,挪威科学技术大学(NTNU)分子炎症研究中心(CEMIR)的研究人员发现了一种以前未知的免疫系统可以检测和应对HIV感染的方法,这可以提高治愈疾病的机会 。他们的结果发表在《自然通讯》上。

背景

当HIV进入人体时,它会感染免疫系统用来抵抗它的免疫细胞,这些细胞称为cd4 T辅助细胞或cd4 T细胞。

一旦T细胞被感染,它们就无法保护身体免受其他疾病或感染。因此,由HIV感染引起的疾病称为获得性免疫缺陷综合症或AIDS。

在艾滋病盛行的情况下,患者几乎没有T细胞,并且会死于不影响健康免疫系统的任何感染或疾病。CEMIR的博士后,文章的共同第一作者汉尼·扎卡里亚·梅斯(Hany ZakariaMeås)说:“如今,我们已经采取了可以阻止HIV复制自身的疗法,而T辅助细胞可以恢复。您可以过上完全健康的生活,但是您必须一生都吃药,因为停止治疗的那一天,病毒会复发。”

如果停止抗逆转录病毒疗法,病毒会复发,因为艾滋病毒将其遗传物质隐藏在处于休眠状态的T细胞内。这意味着总有可能出现更多病毒并造成严重破坏。这些病毒库激起了世界范围内对将病毒杀死或踢出休眠状态细胞的搜寻。

梅斯说,如果可以将潜伏的病毒抽离细胞,然后可以通过免疫系统或药物杀死它,那么病人的艾滋病病毒就可以自由治愈。“我们需要激活病毒,使其能够开始复制,并使细胞对免疫系统可见。这是目前的治疗方法。我们只需要激活隐藏的细胞,以便杀死它们,同时我们提供保护细胞免受感染的药物,因为会产生更多的病毒。”

他说,在英国进行的一项此类临床试验称为RIVER研究,尝试了这种方法,但去年报道该试验没有成功。HIV有不同的变种,而且并非所有变种都能平等感染所有T辅助细胞。为了感染细胞,该病毒必须具有一种特定的配体,该配体的功能像钥匙,并与靶细胞上的特定受体(像锁)相匹配。

当T辅助细胞没有与HIV病毒上的配体匹配的受体时,它就不能主动感染该T细胞。取而代之的是,病毒可以被捕获在称为内体的细胞的囊泡中。

一种新发现的机制可以使免疫系统检测并应对HIV
CEMIR研究人员研究了将HIV捕获在内体中的未感染T辅助细胞的情况。梅斯说,未感染的细胞通过破坏内体的内容物对内体中的HIV做出反应。

过去,研究人员认为,这种特定的途径-HIV被困在T辅助细胞的内体中,而T辅助细胞破坏了内体的内容-是HIV感染的死胡同。毕竟,T辅助细胞实际上并没有被感染,并且内体破坏了病毒。

但是现在,研究人员发现了以前从未描述的免疫反应,该免疫反应是由内体中的HIV破坏引起的。这种反应可能是打击和杀伤方法的关键。

研究人员发现,当内体破坏HIV时,某些遗传物质会暴露于T细胞,进而激活称为TLR8的分子。这导致产生称为细胞因子的物质,这些物质会引起人体炎症。

令人惊讶的原因之一是T细胞是“适应性”免疫系统的一部分,随着时间的推移,该系统会学习并响应特定的传染性物质。还有一个鲜为人知的“先天”免疫系统,通过识别并响应许多不同病毒或细菌中常见的病毒或细菌,从而提供一般的免疫保护。

TLR8是人体先天免疫系统的一部分。T细胞是适应性免疫系统的一部分。通常,人们认为这两个系统是独立的独立分支。“在这项研究中,我们表明与先天系统有关的受体实际上在适应性免疫系统中存在并起作用,”梅斯说。

CEMIR的研究员,该研究的第一作者,作者Markus Haug说,由细胞因子引起的炎症唤醒了以前处于休眠状态并含有HIV遗传物质的T细胞。

“ T细胞检测到病毒并产生细胞因子,这些细胞因子作用于正确感染了HIV的细胞并使其产生更多的病毒。休眠的T辅助细胞产生病毒,而活跃产生病毒的T细胞将产生更多的病毒。”,豪格说。换句话说,TLR8信号和细胞因子引起的炎症将HIV从休眠细胞中震荡出来,因此可以将其破坏。

内体对HIV的破坏以及相关的炎症可能也是为什么接受抗逆转录病毒治疗数十年的患者现在开始发展与数十岁以上人群更常见的炎性疾病的原因之一。其中包括痴呆症,心血管疾病,代谢综合症和与HIV无关的癌症。

梅斯说,内体破坏HIV的机制可能释放出足够的遗传物质,从而触发T细胞的先天免疫受体引起炎症。

特隆赫姆大学医院圣奥拉夫医院传染病科首席主治医生,NTNU与CEMIR相关的教授扬·克里斯蒂安·达姆斯(Jan KristianDamås)表示,除此之外,这项发现确实为我们带来了希望。达姆斯与HIV患者合作,并招募了9名患者的细胞作为研究的一部分。他还是该论文的作者。

“今天,我们拥有抑制HIV的非常有效的药物。但是,我们无法根除该病毒,而在患者停止用药几周后,该病毒就会从病毒库中重新出现。研究人员和科学家认为,我们可以找到治愈方法。如果我们能够消灭这些病毒库,就可以感染艾滋病毒。”达姆斯说。

“Meås和Haug的突破性论文对逆转HIV潜伏期的机制带来了新见解,他们对TLR8作为T 细胞中 HIV重要受体的发现,显然代表了治疗HIV的潜在新靶点。此外,他们的发现可能TLR8配体可用作疫苗佐剂,可塑造疫苗诱导的T细胞反应的类型,这也代表了疫苗开发的重要一步。”

本文来源:

Hany Zekaria Meås et al. Sensing of HIV-1 by TLR8 activates human T cells and reverses latency, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-019-13837-4

Journal information: Nature Communications

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